Kjøp Letrozol uten resept
- Farmakologiske egenskaper
- Indikasjoner
- Kontraindikasjoner
- Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
- Dosering og administrasjon
- Overdose
- Bivirkninger
- Best før dato
- Lagringsforhold
- Diagnose
- Anbefalte analoger
- Handelsnavn
LETROZOL KRKA
Sammensetning:
aktiv ingrediens: letrozol;
1 filmdrasjert tablett inneholder 2,5 mg letrozol;
hjelpestoffer: laktosemonohydrat, maisstivelse, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat (type A), kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat;
filmbelegg: hypromellose, titandioksid (E 171), gul jernoksid (E 172), polyetylenglykol 400, talkum, renset vann.
Doseringsform
Filmdrasjerte tabletter.
O grunnleggende fysiske og kjemiske egenskaper: rund, bikonveks, glatt på begge sider, gule tabletter, filmdrasjerte.
Farmakoterapeutisk gruppe
Midler som brukes til hormonbehandling. Hormonantagonister og lignende midler. aromatasehemmere. Letrozol. ATC-kode L02BG04.
Farmakologiske egenskaper
Farmakodynamikk.
Letrozol er et ikke-steroid aromatasehemmer (hemmer av østrogenbiosyntese) antikreftmedisin.
I tilfeller der veksten av tumorvev avhenger av tilstedeværelsen av østrogener, er eliminering av den stimulerende effekten mediert av dem en forutsetning for å undertrykke tumorvekst. Hos postmenopausale kvinner dannes østrogener hovedsakelig ved deltakelse av aromatase-enzymet, som omdanner androgener som syntetiseres i binyrene (primært androstenedion og testosteron) til østron (E1) og østradiol (E2). Ved spesifikk inhibering av aromatase-enzymet kan derfor undertrykkelse av østrogenbiosyntese i perifert vev og tumorvev oppnås.
Letrozol hemmer aromatase ved konkurrerende binding til cytokrom P450 hem-underenheten til dette enzymet, noe som fører til en reduksjon i østrogenbiosyntesen i alt vev.
Hos friske postmenopausale kvinner reduserer en enkeltdose letrozol, som er 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg, nivået av østron og østradiol i blodserumet (sammenlignet med baseline i lik) med henholdsvis 75–78% og 78%. Maksimal reduksjon oppnås etter 48-78 timer.
Hos kvinner med avansert postmenopausal brystkreft reduserer daglig bruk av letrozol i en dose på 0,1 mg til 5 mg plasmanivåene av østradiol, østron og østronsulfat med 75-95% av baseline. Når du bruker stoffet i en dose på 0,5 mg eller mer, er konsentrasjonene av østron og østronsulfat i mange tilfeller under følsomhetsgrensen billig Femara for metoden som brukes til å bestemme hormoner. Dette indikerer at ved hjelp av disse dosene av stoffet oppnås en mer uttalt hemming av østrogensyntesen. Østrogenundertrykkelse ble opprettholdt gjennom hele behandlingen hos alle pasienter.
Letrozol er en svært spesifikk hemmer av aromataseaktivitet. Brudd på syntesen av steroidhormoner i binyrene ble ikke oppdaget. Hos postmenopausale pasienter som ble behandlet med letrozol i en daglig dose på 0,1-5 mg, ble det ikke påvist klinisk signifikante endringer i plasmakonsentrasjoner av kortisol, aldosteron, 11-deoksykortisol, 17-hydroksyprogesteron, ACTH og reninaktivitet. Gjennomføring av en ACTH-stimuleringstest etter 6 og 12 ukers behandling med letrozol med en daglig dose på 0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2,5 mg og 5 mg avslørte ingen merkbar reduksjon i syntesen av aldosteron eller kortisol. Det er derfor ikke nødvendig å foreskrive glukokortikoider og mineralkortikoider.
Hos friske postmenopausale kvinner etter single Gjentatt bruk av letrozol i doser på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg viste ingen endringer i konsentrasjonen av androgener (androstenedion og testosteron) i blodplasma. Hos postmenopausale pasienter som fikk letrozol i en daglig dose på 0,1 mg til 5 mg, ble det heller ikke observert endringer i nivået av androstenedion i blodplasma. Alt dette indikerer at blokaden av østrogenbiosyntese ikke fører til akkumulering av androgener, som er forløpere for østrogener. Hos pasienter behandlet med letrozol var det ingen endringer i konsentrasjonen av luteiniserende og follikkelstimulerende hormoner i blodplasma, og det var ingen endringer i skjoldbruskkjertelfunksjonen, som ble vurdert ved nivåer av thyreoideastimulerende hormon, T4 og T3 .
Farmakokinetikk.
Suging
Letrozol absorberes raskt og fullstendig fra mage-tarmkanalen (gjennomsnittlig biotilgjengelighet er 99,9%). Mat reduserer absorpsjonshastigheten litt (gjennomsnittlig tid for å nå maksimal konsentrasjon av letrozol i blodet (tmax ) er 1 time når du tar stoffet på tom mage og 2 timer når det tas med mat; gjennomsnittsverdien av maksimal konsentrasjon av letrozol i blodet (Cmax ) er 129 ± 20 3 nmol/l når det tas på tom mage og 98,7 ± 18,6 nmol/l - når det tas med mat), men graden av absorpsjon av letrozol (når det vurderes av areal under konsentrasjon-tid-kurven) endres ikke. Små endringer i sugehastighet anses å være uten klinisk betydning, så letrozol kan tas med eller uten mat.
Fordeling
Bindingen av letrozol til plasmaproteiner er omtrent 60% (hovedsakelig med albumin - 55%). Konsentrasjonen av letrozol i erytrocytter er nesten 80% av nivået i blodplasma. Etter administrering av 2,5 mg 14C -merket letrozol, skyldtes ca. 82% av radioaktiviteten i plasma det uendrede virkestoffet. Derfor er systemisk eksponering for letrozolmetabolitter lav. Letrozol distribueres raskt og bredt i vev. Distribusjonsvolumet i likevektsperioden når omtrent 1,87 ± 0,47 l / kg.
Metabolisme og utskillelse
Letrozol metaboliseres i stor grad til den farmakologisk inaktive karbinolmetabolitten (hoved eliminasjonsvei). Metabolsk clearance av letrozol (CLm ) er 2,1 l/t, som er mindre enn verdien av hepatisk blodstrøm (ca. 90 l/t). Cytokrom P450 isoenzymene CYP3A4 og CYP2A6 ble funnet å kunne omdanne letrozol til metabolitten. Dannelsen av et lite antall andre, ennå uidentifiserte metabolitter, samt utskillelse av uendret medikament i urin og avføring, spiller bare en mindre rolle i den totale eliminasjonen av letrozol. Innen 2 uker etter administrering av 2,5 mg 14C -merket letrozol til friske postmenopausale frivillige, ble 88,2 ± 7,6% p påvist i urinen. radioaktivitet, i avføring - 3,8 ± 0,9%. Minst 75% av radioaktiviteten påvist i urin opp til 216 timer (84,7 ± 7,8% av letrozoldosen) skyldtes glukuronidkonjugater av karbinolmetabolitten, ca. 9% til to andre uidentifiserte metabolitter, og 6% - uendret letrozol.
Estimert terminal plasmahalveringstid er ca. 2-4 dager. Etter en daglig dose på 2,5 mg nås likevektskonsentrasjonen av letrozol innen 2-6 uker, mens den er ca. 7 ganger høyere enn etter en enkelt dose av samme dose. Samtidig er verdien av likevektskonsentrasjonen 1,5–2 ganger høyere enn verdien av likevektskonsentrasjonen, som kan forutsies på grunnlag av beregninger basert på verdiene registrert etter å ha tatt en enkelt dose av stoffet. Dette indikerer at farmakokinetikken til letrozol ved en daglig dose på 2,5 mg er noe ikke-lineær. Siden likevektskonsentrasjonen av letrozol opprettholdes under behandling i lang tid, kan det konkluderes med at det ikke er noen akkumulering av letrozol.
Linearitet/ikke-linearitet
Letrozols farmakokinetikk var doseproporsjonal etter orale enkeltdoser opp til 10 mg (doseområde 0,01 til 30 mg) og etter daglige doser opptil 1,0 mg (doseområde 0,1 til 5 mg). Etter en enkelt oral dose 30 mg, var det en liten, men mer enn doseproporsjonal økning i AUC. Ved bruk av daglige doser på 2,5 og 5 mg økte AUC-verdien ca. 3,8 og 12 ganger i stedet for henholdsvis 2,5 og 5 ganger sammenlignet med en dose på 1,0 mg/dag. Dermed kan den anbefalte dosen på 2,5 mg/dag være den begrensende dosen der disproporsjonalitet blir synlig, mens ved en dose på 5 mg/dag blir disproporsjonaliteten mer uttalt. Dosediproporsjon er sannsynligvis et resultat av metning av metabolske utskillelsesprosesser. Steady-state-konsentrasjoner ble nådd etter 1–2 måneder for alle studerte doseringsregimer (0,1–5,0 mg daglig).
Farmakokinetikk hos utvalgte pasientgrupper
Farmakokinetikken til letrozol er uavhengig av alder.
I en studie som involverte 19 frivillige med varierende nyrefunksjonsstatus (24-timers kreatininclearance varierte fra 9 til 116 ml/min), ble det bemerket at farmakokinetikken til letrozol ikke endret seg etter å ha tatt en enkeltdose på 2,5 mg. I tillegg vurderte den nevnte studien effekten av nyredysfunksjon på letrozol, en kovariatanalyse ble utført basert på data fra to pivotale studier (AR/BC2 og AR/BC3 studie). Estimert kreatininclearance (område i AR/BC2-studien: 19–187 ml/min; i AR/BC3-studien: 10–180 ml/min) viste ikke en statistisk signifikant sammenheng med bunnnivåer. letrozol i plasma ved steady state (Cmin ). I tillegg viste data fra AR/BC2- og AR/BC3-studiene av andrelinjemetastatisk brystkreft ingen negativ effekt av letrozol på kreatininclearance eller forverring av nyrefunksjonen.
Dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 10 ml/min) er derfor ikke nødvendig. Informasjon om pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <10 ml/min) er begrenset.
I en lignende studie utført på frivillige med en rekke leverfunksjonstilstander, ble det funnet at hos personer med moderat alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B), var gjennomsnittsarealet under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) 37% høyere enn hos friske frivillige, men holdt seg innenfor rekkevidden av verdier observert hos personer uten nedsatt leverfunksjon. I en studie av farmakokinetikken til en enkeltdose hos 8 pasienter med levercirrhose og alvorlig nedsatt funksjon (klasse C på Child-Pugh-skalaen), en økning i AUC med henholdsvis 95% og t½ med 187%. , ble notert sammenlignet med friske frivillige. Således forventes høyere letrozolnivåer hos pasienter med brystkreft og alvorlig leverdysfunksjon enn hos pasienter uten alvorlig leverdysfunksjon. Letrozol CRKA bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter Femara kjøp med alvorlig funksjonsnedsettelse. m leverfunksjon, tatt i betraktning nytte/risiko-forholdet for hver enkelt pasient.
Kliniske egenskaper
Indikasjoner- Adjuvant terapi for hormonpositiv brystkreft i tidlig stadium hos postmenopausale kvinner.
- Utvidet adjuvant behandling for invasiv hormonavhengig brystkreft hos postmenopausale kvinner som tidligere har fått standard adjuvant behandling med tamoxifen i 5 år.
- Førstelinjebehandling for hormonavhengig avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner.
- Behandling av avanserte former for brystkreft hos postmenopausale kvinner (naturlig eller kunstig indusert) etter tilbakefall eller progresjon av sykdommen, som tidligere har fått antiøstrogenbehandling.
- Neoadjuvant terapi hos postmenopausale kvinner med hormonpositiv, HER-2-negativ brystkreft som ikke er kvalifisert for kjemoterapi og ikke er kvalifisert for akuttkirurgi.
Effektiviteten av stoffet for pasienter med hormonnegativ brystkreft er ikke bevist.
Kontraindikasjoner- Overfølsomhet overfor det aktive stoffet eller noen annen komponent i legemidlet.
- Endokrin status karakteristisk for premenopausal perioden.
- Graviditet, ammingsperiode.
- Kontraindisert hos kvinner i reproduktiv alder.
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Metabolisme av letrozol skjer delvis med deltakelse av CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin (en svak ikke-spesifikk hemmer av CYP450-enzymer) påvirker ikke plasmakonsentrasjonen av letrozol. Effekten av potensielle CYP450-hemmere er ukjent.
Til dags dato er det ingen klinisk erfaring med bruk av letrozol i kombinasjon med østrogener eller andre kreftmedisiner enn tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogenmedisiner eller østrogenholdige legemidler kan nøytralisere den farmakologiske virkningen til letrozol. I tillegg er det bevist at ved samtidig bruk av tamoxifen og letrozol, reduseres plasmakonsentrasjonen av letrozol betydelig. Samtidig bruk av letrozol med tamoxifen, østrogenantagonister eller østrogener bør unngås.
In vitro hemmer letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 og moderat CYP2C19, men den kliniske betydningen av dette fenomenet er ukjent. Forsiktighet bør imidlertid utvises når letrozol brukes samtidig med legemidler hvis utskillelse hovedsakelig er avhengig av disse enzymene med et smalt terapeutisk område (som fenytoin, klopidrogel).
Applikasjonsfunksjoner.
Nedsatt nyrefunksjon
Det er ingen data om bruk av legemidlet Letrozol CRKA for behandling av pasienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe før legemidlet forskrives til slike pasienter, bør den potensielle risikoen og den forventede effekten av behandlingen veies.
Leverdysfunksjon
Hos pasienter med alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh klasse C) er den systemiske eksponeringen og halveringstiden for letrozol omtrent dobbelt så lang som hos en frisk person. Slike pasienter krever mer nøye overvåking.
Effekt på bein
Siden Letrozol CRKA er et potent østrogen-senkende middel, i adjuvant og utvidet adjuvant behandling med Letrozol CRKA hos kvinner med tidligere osteoporose og/eller frakturer eller som har økt risiko for å utvikle osteoporose, bør benmineraltettheten vurderes før oppstart. behandling under behandling og etter avsluttet behandling med letrozol. I adjuvant setting bør et sekvensielt regime (letrozol i 2 år etterfulgt av bytte til tamoxifen i 3 år) også vurderes, avhengig av pasientens sikkerhetsprofil.
menopausal status
Hos pasienter med uklar menopausal status er det nødvendig å bestemme nivåene av luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol før behandling med Letrozol CRKA startes. Kun kvinner med postmenopausal endokrin status bør ta Letrozol CRKA.
Andre forbehold
Unngå samtidig bruk av stoffet Letrozol CRKA og tamoxifen, andre østrogenantagonister eller østrogenholdige legemidler, siden disse stoffene kan nøytralisere den farmakologiske virkningen av letrozol.
Siden tablettene inneholder laktose, anbefales ikke Letrozol CRKA for pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, alvorlig laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.
Bruk under graviditet eller amming.
Kvinner i perimenopausal tilstand eller Femara Norge kvinner i reproduktiv alder
Letrozol CRKA bør kun brukes til kvinner med en veletablert postmenopausal status. Det er rapporter etter markedsføring om spontane aborter eller medfødte anomalier hos nyfødte hvis mødre har tatt dette stoffet. Gitt rapportene om gjenoppretting av ovariefunksjon hos kvinner under behandling med Letrozol CRKA, til tross for en klar postmenopausal status ved begynnelsen av behandlingen, bør legen om nødvendig diskutere bruken av prevensjonsmidler med pasienten.
Svangerskap
Basert på erfaring med legemidlet hos mennesker, inkludert isolerte tilfeller av medfødte misdannelser (leppefusjon, ytre kjønnsorganer av mellomtypen), er det kjent at letrozol kan forårsake medfødte misdannelser ved bruk under graviditet. Dyrestudier Femara pris har vist reproduksjonstoksisitet. Prepa letrozol CRKA er kontraindisert under graviditet.
Amming
Det er ikke kjent om letrozol og dets metabolitter skilles ut i morsmelk. En risiko for nyfødte og spedbarn kan ikke utelukkes.
Letrozol CRKA er kontraindisert under amming.
Fertilitet
Den farmakologiske virkningen til letrozol er å redusere østrogenproduksjonen ved å hemme aromatase. Hos premenopausale kvinner fører hemming av østrogensyntesen til en tilsvarende økning i nivået av gonadotropiner (LH, FSH). En økning i FSH-nivåer stimulerer på sin side follikkelvekst, noe som kan indusere eggløsning.
Evnen til å påvirke reaksjonshastigheten når du kjører kjøretøy eller betjener andre mekanismer.
Effekten av Letrozol Krka på evnen til å kjøre kjøretøy og arbeide med mekanismer er ubetydelig. Siden generell svakhet og svimmelhet, så vel som i noen tilfeller døsighet, ble observert under behandling med stoffet, anbefales det å utvise forsiktighet når du kjører kjøretøy eller arbeider med mekanismer.
Dosering og administrasjon
Voksne, inkl. eldre pasienter. Den anbefalte dosen av Letrozol CRKA er 2,5 mg én gang daglig. Ved adjuvant og utvidet adjuvant behandling bør behandlingen med Letrozol CRKA fortsettes i 5 år eller til sykdommen kommer tilbake.
Hos pasienter med metastaser, behandling med Letrozol CRKA bør fortsettes til tegn på sykdomsprogresjon blir synlige. Ved adjuvant behandling bør muligheten for å bruke et sekvensielt terapiregime (letrozol i 2 år etterfulgt av bytte til tamoxifen i 3 år) også vurderes.
Ved neoadjuvant behandling bør behandling med Letrozol CRKA fortsettes i 4-8 måneder for å oppnå optimal tumorreduksjon. Hvis responsen på behandlingen er utilstrekkelig, bør behandlingen med Letrozol CRKA seponeres og elektiv kirurgi og/eller ytterligere behandlingsalternativer diskuteres med pasienten.
For eldre pasienter er dosejustering av legemidlet ikke nødvendig.
Barn. For behandling av barn brukes ikke stoffet. Sikkerhet og effekt av Letrozol CRKA hos barn er ikke fastslått. Tilgjengelige data er begrenset, så doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon. For pasienter med mild til moderat leverskade (Child-Pugh klasse A og B) eller nyreskade (kreatininclearance ³ 10 ml/min), er dosejustering av legemidlet ikke nødvendig. Tilgjengelige data om pasienter med nyresvikt med kreatininclearance <10 ml/min eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er utilstrekkelige. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) krever forsiktighet observasjon.
Påføringsmåte
Letrozol CRKA tas oralt, uavhengig av matinntak, siden mat ikke påvirker absorpsjonsgraden.
Den glemte dosen skal tas så snart pasienten husker det. Men hvis pasienten husker det kort før neste dose (2 til 3 timer i forveien), bør den glemte dosen ikke tas og neste dose tas som planlagt. En dobbel dose bør ikke tas, da høyere enn proporsjonal systemisk eksponering har blitt observert når en daglig dose overskrider anbefalt 2,5 mg.
Barn.
Legemidlet brukes til barn, siden effekten og sikkerheten til stoffet i denne kategorien pasienter ikke er studert i kliniske studier.
Overdose
Enkelte tilfeller av overdosering av letrozol er rapportert.
Spesifikk behandling for overdose er ukjent; Behandlingen bør være symptomatisk og støttende.
Bivirkninger
Hyppigheten av bivirkninger av letrozol ble hovedsakelig bestemt på grunnlag av data innhentet under kliniske studier.
Hos nesten 1/3 av pasientene behandlet med letrozol for metastatiske og neoadjuvante tilstander, og hos nesten 80% av pasientene i både adjuvant behandling og utvidet adjuvant behandling, ble det observert bivirkninger. De fleste bivirkningene oppsto i løpet av de første ukene av behandlingen. JEG.
De vanligste rapporterte bivirkningene i rapporter fra kliniske studier var hetetokter, hyperkolesterolemi, artralgi, kvalme, økt svette og tretthet.
Viktige bivirkninger som kan utvikles under behandling med Letrozol CRKA inkluderer muskel- og skjeletthendelser som osteoporose og/eller benbrudd, og kardiovaskulære hendelser (inkludert cerebrovaskulære og tromboemboliske hendelser). Hyppigheten av disse bivirkningene er vist i tabell 1.
Hyppigheten av bivirkninger er hovedsakelig basert på data innhentet fra kliniske studier.
Bivirkningene oppført i tabell 1 ble observert under kliniske studier og bruk etter markedsføring av letrozol.
Bivirkninger er oppført etter hyppighet av forekomst, med de vanligste først. Ved vurdering av hyppigheten av forekomst av ulike bivirkninger ble følgende graderinger brukt: svært ofte - ≥10%, ofte - fra ≥1% til <10%, sjelden - fra ≥0,1% til <1%, sjelden - fra ≥ 0,01% opp til <0,1%, svært sjelden - <0,01%; frekvens ukjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data).
Tabell 1
Frekvens Bivirkninger Infeksjoner og angrep Sjelden Urinveisinfeksjoner delesystem Godartede, ondartede og uforklarlige neoplasmer, inkludert cyster og polypper Sjelden Smerter i tumorfoci (1) Fra blodet og lymfesystemet Sjelden Leukopeni Fra siden av immunsystemet Frekvens ikke kjent Anafylaktiske reaksjoner Metabolske forstyrrelser Ofte Hyperkolesterolemi Ofte Anoreksi, økt appetitt Psykiske lidelser Ofte Depresjon Sjelden Angst (inkludert nervøsitet), irritabilitet Fra siden av nervesystemet Ofte Hodepine, svimmelhet Sjelden Døsighet, søvnløshet, hukommelsessvikt, dysestesi (inkludert parestesi, hypoestesi), smakssvikt, hjerneslag, karpaltunnelsyndrom Fra synsorganene Sjelden Katarakt, øyeirritasjon, tåkesyn Fra siden av hjertet Sjelden Hjertebank (1) , takykardi, tilfeller av myokardiskemi (inkludert utbruddet eller forverring forløp av angina pectoris, angina pectoris som krever kirurgisk inngrep, hjerteinfarkt og myokardiskemi) Vaskulære lidelser Ofte hetetokter Ofte Arteriell hypertensjon Sjelden Tromboflebitt (inkludert tromboflebitt i overfladiske og dype vener) Sjelden Lungeemboli, arteriell trombose, cerebrovaskulært infarkt Fra luftveiene, thorax og mediastinum lidelser Sjelden Kortpustethet, hoste Fra mage-tarmkanalen Ofte Kvalme, oppkast, dyspepsi (1) , forstoppelse, diaré, magesmerter Sjelden Stomatitt (1) , munntørrhet Fra hepatobiliærsystemet Sjelden Forhøyede leverenzymer Frekvens ikke kjent Hepatitt Fra huden og subkutant vev Ofte Økt svetting Ofte Alopecia, utslett (inkludert erytematøst, makulopapulært, psoriatisk og vesikulært utslett), tørr hud Sjelden Kløe, urticaria Frekvens ikke kjent Toksisk epidermal nekrolyse, multiforme erytem, angioødem Fra muskel- og skjelettsystemet og bindevev Ofte Artralgi Ofte Muskelsmerter, beinsmerter (1) , osteoporose, benbrudd Sjelden Leddgikt Frekvens ikke kjent Trigger Finger Syndrome Fra urinsystemet og nyrene Sjelden Økt frekvens av vannlating Fra reproduksjonssystemet og brystkjertlene Ofte vaginal blødning Sjelden Vaginal utflod eller tørrhet, brystsmerter Generelle lidelser og reaksjoner på injeksjonsstedet Ofte Tretthet (inkludert asteni, ubehag) Ofte perifert ødem Sjelden Feber, tørre slimhinner, tørstefølelse, generalisert ødem undersøkelse Ofte Vektøkning Sjelden Vekttap
(1) Kun ved behandling av metastatisk sykdom.
Frekvensen av noen bivirkninger var signifikant forskjellig når det gjaldt adjuvant behandling.
tabell 2
Adjuvans letrozol versus tamoxifen alene: bivirkninger med signifikant forskjellige rater
Uønskede bivirkninger Letrozol, frekvens av hendelser Tamoxifen, frekvens av hendelser N=2448 N=2447 Under behandling (median 5 år) Når som helst etter randomisering (median 8 år) Under behandling (median 5 år) Når som helst etter randomisering (median 8 år) brekte bein 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporose 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Tromboemboliske hendelser 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% hjerteinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endometriehyperplasi/endometriekreft 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Merk. Under behandling - inkluderer 30 dager etter siste dose. Når som helst – inkludert oppfølgingsperioden etter avsluttet eller seponering av undersøkelsesbehandling.
Forskjellen ble bestemt av risikoforholdet og 95% konfidensintervaller.
Tabell 3
Sekvensiell behandling versus letrozol monoterapi: uønsket fenomener, hvis frekvens var betydelig forskjellig
Bivirkninger Letrozol monoterapi Letrozol > Tamoxifen Tamoxifen - >Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 år 2 år->3 år 2 år->3 år beinbrudd 10,0% 7,7%* 9,7% Proliferative lidelser i endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hyperkolesterolemi 52,5% 44,2%* 40,8%* hetetokter 37,6% 41,7%** 43,9%** vaginal blødning 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Betydelig mindre enn i monoterapigruppen med letrozol.
** Betydelig høyere enn i monoterapigruppen med letrozol.
Merk. Rapporteringsperioden inkluderer behandlingsperioden eller 30 dager etter avsluttet behandling.
Beskrivelse av individuelle bivirkninger
Bivirkninger fra hjertet
I sammenheng med adjuvant behandling, i tillegg til dataene presentert i tabell 2, ble følgende bivirkninger rapportert med henholdsvis letrozol og tamoxifen (med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 60 måneder pluss 30 dager): angina pectoris som krever kirurgisk behandling ( 1,0% vs. 1,0%); hjerte insuffisiens (1,1% vs. 0,6%); arteriell hypertensjon (5,6% mot 5,7%); cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskemisk anfall (2,1% vs. 1,9%).
I den utvidede adjuvante setting ble følgende bivirkninger rapportert med henholdsvis letrozol (median behandlingsvarighet 5 år) og placebo (median behandlingsvarighet 3 år): angina pectoris som krever kirurgisk behandling (0,8% vs 0,6%); nylig diagnostisert angina eller forverring av angina (1,4% vs. 1,0%); hjerteinfarkt (1,0% vs. 0,7%); tromboemboliske hendelser* (0,9% vs. 0,3%); slag/forbigående iskemisk anfall* (1,5% vs. 0,8%).
Hyppigheten av hendelser indikert med * var statistisk signifikant forskjellig mellom de to behandlingsgruppene.
Bivirkninger fra muskel- og skjelettsystemet
Sikkerhetsdata for muskel- og skjelettsystemet oppnådd under betingelser for adjuvant behandling er presentert i tabell 2.
Under utvidet adjuvant behandling ble beinbrudd eller osteoporose observert hos et statistisk signifikant større antall pasienter i letrozolgruppen (beinbrudd 10,4% og osteoporose 12,2%) enn hos pasienter i placebogruppen (henholdsvis 5,8% og 64%). Median behandlingsvarighet var 5 år for letrozol sammenlignet med 3 år for placebo.
Best før dato
3 år.
Lagringsforhold
Butikk n ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C i originalemballasjen for å beskytte mot fuktighet. Oppbevares utilgjengelig for barn.
Pakke
10 tabletter i en blisterpakning, 3, 6 eller 9 blisterpakninger i en pappeske.
Feriekategori
På resept.
Produsent
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Plassering av produsenten og adresse til forretningsstedet
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.
Metabolisme av letrozol skjer delvis med deltakelse av CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin (en svak ikke-spesifikk hemmer av CYP450-enzymer) påvirker ikke plasmakonsentrasjonen av letrozol. Effekten av potensielle CYP450-hemmere er ukjent.
Til dags dato er det ingen klinisk erfaring med bruk av letrozol i kombinasjon med østrogener eller andre kreftmedisiner enn tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogenmedisiner eller østrogenholdige legemidler kan nøytralisere den farmakologiske virkningen til letrozol. I tillegg er det bevist at ved samtidig bruk av tamoxifen og letrozol, reduseres plasmakonsentrasjonen av letrozol betydelig. Samtidig bruk av letrozol med tamoxifen, østrogenantagonister eller østrogener bør unngås.
In vitro hemmer letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 og moderat CYP2C19, men den kliniske betydningen av dette fenomenet er ukjent. Forsiktighet bør imidlertid utvises når letrozol brukes samtidig med legemidler hvis utskillelse hovedsakelig er avhengig av disse enzymene med et smalt terapeutisk område (som fenytoin, klopidrogel).
Applikasjonsfunksjoner.
Nedsatt nyrefunksjon
Det er ingen data om bruk av legemidlet Letrozol CRKA for behandling av pasienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe før legemidlet forskrives til slike pasienter, bør den potensielle risikoen og den forventede effekten av behandlingen veies.
Leverdysfunksjon
Hos pasienter med alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh klasse C) er den systemiske eksponeringen og halveringstiden for letrozol omtrent dobbelt så lang som hos en frisk person. Slike pasienter krever mer nøye overvåking.
Effekt på bein
Siden Letrozol CRKA er et potent østrogen-senkende middel, i adjuvant og utvidet adjuvant behandling med Letrozol CRKA hos kvinner med tidligere osteoporose og/eller frakturer eller som har økt risiko for å utvikle osteoporose, bør benmineraltettheten vurderes før oppstart. behandling under behandling og etter avsluttet behandling med letrozol. I adjuvant setting bør et sekvensielt regime (letrozol i 2 år etterfulgt av bytte til tamoxifen i 3 år) også vurderes, avhengig av pasientens sikkerhetsprofil.
menopausal status
Hos pasienter med uklar menopausal status er det nødvendig å bestemme nivåene av luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol før behandling med Letrozol CRKA startes. Kun kvinner med postmenopausal endokrin status bør ta Letrozol CRKA.
Andre forbehold
Unngå samtidig bruk av stoffet Letrozol CRKA og tamoxifen, andre østrogenantagonister eller østrogenholdige legemidler, siden disse stoffene kan nøytralisere den farmakologiske virkningen av letrozol.
Siden tablettene inneholder laktose, anbefales ikke Letrozol CRKA for pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, alvorlig laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.
Bruk under graviditet eller amming.
Kvinner i perimenopausal tilstand eller Femara Norge kvinner i reproduktiv alder
Letrozol CRKA bør kun brukes til kvinner med en veletablert postmenopausal status. Det er rapporter etter markedsføring om spontane aborter eller medfødte anomalier hos nyfødte hvis mødre har tatt dette stoffet. Gitt rapportene om gjenoppretting av ovariefunksjon hos kvinner under behandling med Letrozol CRKA, til tross for en klar postmenopausal status ved begynnelsen av behandlingen, bør legen om nødvendig diskutere bruken av prevensjonsmidler med pasienten.
Svangerskap
Basert på erfaring med legemidlet hos mennesker, inkludert isolerte tilfeller av medfødte misdannelser (leppefusjon, ytre kjønnsorganer av mellomtypen), er det kjent at letrozol kan forårsake medfødte misdannelser ved bruk under graviditet. Dyrestudier Femara pris har vist reproduksjonstoksisitet. Prepa letrozol CRKA er kontraindisert under graviditet.
Amming
Det er ikke kjent om letrozol og dets metabolitter skilles ut i morsmelk. En risiko for nyfødte og spedbarn kan ikke utelukkes.
Letrozol CRKA er kontraindisert under amming.
Fertilitet
Den farmakologiske virkningen til letrozol er å redusere østrogenproduksjonen ved å hemme aromatase. Hos premenopausale kvinner fører hemming av østrogensyntesen til en tilsvarende økning i nivået av gonadotropiner (LH, FSH). En økning i FSH-nivåer stimulerer på sin side follikkelvekst, noe som kan indusere eggløsning.
Evnen til å påvirke reaksjonshastigheten når du kjører kjøretøy eller betjener andre mekanismer.
Effekten av Letrozol Krka på evnen til å kjøre kjøretøy og arbeide med mekanismer er ubetydelig. Siden generell svakhet og svimmelhet, så vel som i noen tilfeller døsighet, ble observert under behandling med stoffet, anbefales det å utvise forsiktighet når du kjører kjøretøy eller arbeider med mekanismer.
Dosering og administrasjon
Voksne, inkl. eldre pasienter. Den anbefalte dosen av Letrozol CRKA er 2,5 mg én gang daglig. Ved adjuvant og utvidet adjuvant behandling bør behandlingen med Letrozol CRKA fortsettes i 5 år eller til sykdommen kommer tilbake.
Hos pasienter med metastaser, behandling med Letrozol CRKA bør fortsettes til tegn på sykdomsprogresjon blir synlige. Ved adjuvant behandling bør muligheten for å bruke et sekvensielt terapiregime (letrozol i 2 år etterfulgt av bytte til tamoxifen i 3 år) også vurderes.
Ved neoadjuvant behandling bør behandling med Letrozol CRKA fortsettes i 4-8 måneder for å oppnå optimal tumorreduksjon. Hvis responsen på behandlingen er utilstrekkelig, bør behandlingen med Letrozol CRKA seponeres og elektiv kirurgi og/eller ytterligere behandlingsalternativer diskuteres med pasienten.
For eldre pasienter er dosejustering av legemidlet ikke nødvendig.
Barn. For behandling av barn brukes ikke stoffet. Sikkerhet og effekt av Letrozol CRKA hos barn er ikke fastslått. Tilgjengelige data er begrenset, så doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Pasienter med nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon. For pasienter med mild til moderat leverskade (Child-Pugh klasse A og B) eller nyreskade (kreatininclearance ³ 10 ml/min), er dosejustering av legemidlet ikke nødvendig. Tilgjengelige data om pasienter med nyresvikt med kreatininclearance <10 ml/min eller alvorlig nedsatt leverfunksjon er utilstrekkelige. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) krever forsiktighet observasjon.
Påføringsmåte
Letrozol CRKA tas oralt, uavhengig av matinntak, siden mat ikke påvirker absorpsjonsgraden.
Den glemte dosen skal tas så snart pasienten husker det. Men hvis pasienten husker det kort før neste dose (2 til 3 timer i forveien), bør den glemte dosen ikke tas og neste dose tas som planlagt. En dobbel dose bør ikke tas, da høyere enn proporsjonal systemisk eksponering har blitt observert når en daglig dose overskrider anbefalt 2,5 mg.
Barn.
Legemidlet brukes til barn, siden effekten og sikkerheten til stoffet i denne kategorien pasienter ikke er studert i kliniske studier.
Overdose
Enkelte tilfeller av overdosering av letrozol er rapportert.
Spesifikk behandling for overdose er ukjent; Behandlingen bør være symptomatisk og støttende.
Bivirkninger
Hyppigheten av bivirkninger av letrozol ble hovedsakelig bestemt på grunnlag av data innhentet under kliniske studier.
Hos nesten 1/3 av pasientene behandlet med letrozol for metastatiske og neoadjuvante tilstander, og hos nesten 80% av pasientene i både adjuvant behandling og utvidet adjuvant behandling, ble det observert bivirkninger. De fleste bivirkningene oppsto i løpet av de første ukene av behandlingen. JEG.
De vanligste rapporterte bivirkningene i rapporter fra kliniske studier var hetetokter, hyperkolesterolemi, artralgi, kvalme, økt svette og tretthet.
Viktige bivirkninger som kan utvikles under behandling med Letrozol CRKA inkluderer muskel- og skjeletthendelser som osteoporose og/eller benbrudd, og kardiovaskulære hendelser (inkludert cerebrovaskulære og tromboemboliske hendelser). Hyppigheten av disse bivirkningene er vist i tabell 1.
Hyppigheten av bivirkninger er hovedsakelig basert på data innhentet fra kliniske studier.
Bivirkningene oppført i tabell 1 ble observert under kliniske studier og bruk etter markedsføring av letrozol.
Bivirkninger er oppført etter hyppighet av forekomst, med de vanligste først. Ved vurdering av hyppigheten av forekomst av ulike bivirkninger ble følgende graderinger brukt: svært ofte - ≥10%, ofte - fra ≥1% til <10%, sjelden - fra ≥0,1% til <1%, sjelden - fra ≥ 0,01% opp til <0,1%, svært sjelden - <0,01%; frekvens ukjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data).
Tabell 1
| Frekvens | Bivirkninger |
| Infeksjoner og angrep | |
| Sjelden | Urinveisinfeksjoner delesystem |
| Godartede, ondartede og uforklarlige neoplasmer, inkludert cyster og polypper | |
| Sjelden | Smerter i tumorfoci (1) |
| Fra blodet og lymfesystemet | |
| Sjelden | Leukopeni |
| Fra siden av immunsystemet | |
| Frekvens ikke kjent | Anafylaktiske reaksjoner |
| Metabolske forstyrrelser | |
| Ofte | Hyperkolesterolemi |
| Ofte | Anoreksi, økt appetitt |
| Psykiske lidelser | |
| Ofte | Depresjon |
| Sjelden | Angst (inkludert nervøsitet), irritabilitet |
| Fra siden av nervesystemet | |
| Ofte | Hodepine, svimmelhet |
| Sjelden | Døsighet, søvnløshet, hukommelsessvikt, dysestesi (inkludert parestesi, hypoestesi), smakssvikt, hjerneslag, karpaltunnelsyndrom |
| Fra synsorganene | |
| Sjelden | Katarakt, øyeirritasjon, tåkesyn |
| Fra siden av hjertet | |
| Sjelden | Hjertebank (1) , takykardi, tilfeller av myokardiskemi (inkludert utbruddet eller forverring forløp av angina pectoris, angina pectoris som krever kirurgisk inngrep, hjerteinfarkt og myokardiskemi) |
| Vaskulære lidelser | |
| Ofte | hetetokter |
| Ofte | Arteriell hypertensjon |
| Sjelden | Tromboflebitt (inkludert tromboflebitt i overfladiske og dype vener) |
| Sjelden | Lungeemboli, arteriell trombose, cerebrovaskulært infarkt |
| Fra luftveiene, thorax og mediastinum lidelser | |
| Sjelden | Kortpustethet, hoste |
| Fra mage-tarmkanalen | |
| Ofte | Kvalme, oppkast, dyspepsi (1) , forstoppelse, diaré, magesmerter |
| Sjelden | Stomatitt (1) , munntørrhet |
| Fra hepatobiliærsystemet | |
| Sjelden | Forhøyede leverenzymer |
| Frekvens ikke kjent | Hepatitt |
| Fra huden og subkutant vev | |
| Ofte | Økt svetting |
| Ofte | Alopecia, utslett (inkludert erytematøst, makulopapulært, psoriatisk og vesikulært utslett), tørr hud |
| Sjelden | Kløe, urticaria |
| Frekvens ikke kjent | Toksisk epidermal nekrolyse, multiforme erytem, angioødem |
| Fra muskel- og skjelettsystemet og bindevev | |
| Ofte | Artralgi |
| Ofte | Muskelsmerter, beinsmerter (1) , osteoporose, benbrudd |
| Sjelden | Leddgikt |
| Frekvens ikke kjent | Trigger Finger Syndrome |
| Fra urinsystemet og nyrene | |
| Sjelden | Økt frekvens av vannlating |
| Fra reproduksjonssystemet og brystkjertlene | |
| Ofte | vaginal blødning |
| Sjelden | Vaginal utflod eller tørrhet, brystsmerter |
| Generelle lidelser og reaksjoner på injeksjonsstedet | |
| Ofte | Tretthet (inkludert asteni, ubehag) |
| Ofte | perifert ødem |
| Sjelden | Feber, tørre slimhinner, tørstefølelse, generalisert ødem |
| undersøkelse | |
| Ofte | Vektøkning |
| Sjelden | Vekttap |
(1) Kun ved behandling av metastatisk sykdom.
Frekvensen av noen bivirkninger var signifikant forskjellig når det gjaldt adjuvant behandling.
tabell 2
Adjuvans letrozol versus tamoxifen alene: bivirkninger med signifikant forskjellige rater
| Uønskede bivirkninger | Letrozol, frekvens av hendelser | Tamoxifen, frekvens av hendelser | ||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Under behandling (median 5 år) | Når som helst etter randomisering (median 8 år) | Under behandling (median 5 år) | Når som helst etter randomisering (median 8 år) | |
| brekte bein | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporose | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Tromboemboliske hendelser | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| hjerteinfarkt | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometriehyperplasi/endometriekreft | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Merk. Under behandling - inkluderer 30 dager etter siste dose. Når som helst – inkludert oppfølgingsperioden etter avsluttet eller seponering av undersøkelsesbehandling.
Forskjellen ble bestemt av risikoforholdet og 95% konfidensintervaller.
Tabell 3
Sekvensiell behandling versus letrozol monoterapi: uønsket fenomener, hvis frekvens var betydelig forskjellig
| Bivirkninger | Letrozol monoterapi | Letrozol > Tamoxifen | Tamoxifen - >Letrozol |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 år | 2 år->3 år | 2 år->3 år | |
| beinbrudd | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Proliferative lidelser i endometrium | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hyperkolesterolemi | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| hetetokter | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| vaginal blødning | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Betydelig mindre enn i monoterapigruppen med letrozol.
** Betydelig høyere enn i monoterapigruppen med letrozol.
Merk. Rapporteringsperioden inkluderer behandlingsperioden eller 30 dager etter avsluttet behandling.
Beskrivelse av individuelle bivirkninger
Bivirkninger fra hjertet
I sammenheng med adjuvant behandling, i tillegg til dataene presentert i tabell 2, ble følgende bivirkninger rapportert med henholdsvis letrozol og tamoxifen (med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 60 måneder pluss 30 dager): angina pectoris som krever kirurgisk behandling ( 1,0% vs. 1,0%); hjerte insuffisiens (1,1% vs. 0,6%); arteriell hypertensjon (5,6% mot 5,7%); cerebrovaskulær ulykke/forbigående iskemisk anfall (2,1% vs. 1,9%).
I den utvidede adjuvante setting ble følgende bivirkninger rapportert med henholdsvis letrozol (median behandlingsvarighet 5 år) og placebo (median behandlingsvarighet 3 år): angina pectoris som krever kirurgisk behandling (0,8% vs 0,6%); nylig diagnostisert angina eller forverring av angina (1,4% vs. 1,0%); hjerteinfarkt (1,0% vs. 0,7%); tromboemboliske hendelser* (0,9% vs. 0,3%); slag/forbigående iskemisk anfall* (1,5% vs. 0,8%).
Hyppigheten av hendelser indikert med * var statistisk signifikant forskjellig mellom de to behandlingsgruppene.
Bivirkninger fra muskel- og skjelettsystemet
Sikkerhetsdata for muskel- og skjelettsystemet oppnådd under betingelser for adjuvant behandling er presentert i tabell 2.
Under utvidet adjuvant behandling ble beinbrudd eller osteoporose observert hos et statistisk signifikant større antall pasienter i letrozolgruppen (beinbrudd 10,4% og osteoporose 12,2%) enn hos pasienter i placebogruppen (henholdsvis 5,8% og 64%). Median behandlingsvarighet var 5 år for letrozol sammenlignet med 3 år for placebo.
Best før dato
3 år.
Lagringsforhold
Butikk n ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C i originalemballasjen for å beskytte mot fuktighet. Oppbevares utilgjengelig for barn.
Pakke
10 tabletter i en blisterpakning, 3, 6 eller 9 blisterpakninger i en pappeske.
Feriekategori
På resept.
Produsent
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Plassering av produsenten og adresse til forretningsstedet
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.